七零暖宝小知青网盘_结核病新药上市,能否解决抗药性难题?

知青文化 09-19 阅读:11 评论:0
七零暖宝小知青网盘_结核病新药上市,能否解决抗药性难题?,

本文来自微信民众号:返朴(ID:fanpu2019),作者:菜菜,头图来自:东方IC


2019年8月14日,美国FDA宣告,同意结核病新药pretomanid上市,与贝达喹啉(bedaquiline)和利奈唑胺(linezolid)联用,三管齐下,以三种差别的体式格局同时进击那些已对一线抗结核药发生耐药性的结核杆菌,医治特定高度耐药肺结核患者。


结核病是由结核杆菌(mycobacterium tuberculosis)引发的沾染性疾病,属于飞沫流传:结核杆菌会在患者打喷嚏、咳嗽或措辞时经由历程飞沫(aerosol droplet)漫衍,感染给康健人,比及结核杆菌打破免疫系统的抑止,在人体内滋生生长时,就会使人抱病,经常会构成肺部感染(俗称肺结核)


结核病


结核病(Tuberculosis,又称TB)为结核杆菌感染引发的疾病,在古代史中就有纪录。结核一般构成肺部感染,也会感染身材的其他部份。大多半感染者没有病症,此型态感染称为隐蔽结核感染。假如此时没有恰当医治,10%的隐蔽感染患者会恶化为开放性结核病(Active tuberculosis),致死率为 50%。结核病属于飞沫沾染性疾病。即,病原体味借由开放性结核患者咳嗽、打喷嚏,或措辞历程中所发生的飞沫漫衍;而隐蔽性结核病患者则不会漫衍疾病。


结核病的典范病症包括慢性咳嗽、咳血、发热、夜间冷汗,以及体重减轻。感染其他器官则可以致使其他病症。经由历程筛检高风险者、初期诊断和医治,以及接种卡介苗等要领可防备肺结核。医治则须要搭配差别的抗生素组合,运用一段时候,但近来几年具有抗生素抗药性的结核杆菌(MDR-TB)日趋增添。


世界上约莫有三分之一的人口得了没法沾染的隐蔽性结核病。环球每一年约莫有1%的人口新感染该病,2014年环球有960万名开放性结核病患者,150万例殒命,殒命者当中有95%是来自生长中国家。自2000年起,环球新病例数已逐年下落。在许多亚洲与非洲国家,约莫有80%的人肺结核磨练效果为阳性,而在美国的人口中约有5-10%的人肺结核磨练为阳性。


泉源:wikipedia


结核病的汗青相称悠长,可追溯至新石器时代,在这悠长汗青中的绝大多半时候,结核病都属于无药可医的难治之症,只要三分之一的患者可以在诊断后存活五年以上。哈佛、肖邦、鲁迅、费雯丽、林徽因、冲田总司……这些名流都是结核病的牺牲品。


费雯丽在《乱世佳人》的拍摄中染上了肺结核


直到抗生素涌现,人类才有了应付结核病的兵器[1]


首个用于结核病医治的抗生素是链霉素:由美国科学家Selman Waksman在1943年发明的链霉素, 1945年在动物实验中有用抑止了结核杆菌,1949年被初次用于结核病患者,取得了亘古未有的疗效。


然则,结核杆菌会迅速生长出对链霉素的耐药性,也就严峻限定了链霉素对结核病的临床运用。


1951年,异烟肼(isoniazid)进入人们的视野,它对结核杆菌的抑止作用大大优于此前的任何抗生素,而且廉价、平安,很快就成为了医治结核病的一线药物。


然则,结核杆菌很快又涌现了对异烟肼的耐药性,零丁运用异烟肼来医治结核病,没法取得好疗效。


因而,人们又最先寻觅异烟肼的同伴:1961年发明乙胺丁醇(ethambutol)可用于医治有异烟肼耐药性的结核病;1966年发明利福平(rifampin)与异烟肼、 乙胺丁醇三药联用,能收缩疗程并改良疗效;1979年发明吡嗪酰胺(pyrazinamide)与异烟肼、利福平三药联用,能进一步收缩疗程和进步治愈率[1]。


如今,异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺这四大抗生素,依然是结核病一线医治的中心。另有环丝氨酸(cycloserine)、乙硫异烟胺(ethionamide)、卡那霉素(kanamycin)和卷曲霉素(capreomycin)等抗生素可以用于二线医治,医治已对一线疗法发生耐药性的结核病。


这些抗生素们,可以说是活人无数、功德无量了。


不过,如今每一年环球依然会有靠近160万人死于结核病,个中多半是来自生长中国家,而新的耐药性结核的涌现,更是给结核病医治提出了新困难。


耐药变种


由于病人漏服医治药物,或在医治周期完成前停止医治而发生的结核病耐药变种对医治药物有差别水平的抗药性。对利福平(rifampicin)和异烟肼(isoniazid)等一线药物具抗药性的结核称作“多药抗药性结核”(MDR-TB)。多药抗药性结核中,对悉数喹诺酮类药物以及最少对二线医治结核药物中卡那霉素(kanamycin)、卷曲霉素(capreomycin)和阿米卡霉素之一具有抗药性的结核病称为广泛耐药结核(XDR-TB)


耐药结核具有殒命率高(MDR-TB殒命率与肺癌相似,XDR-TB更凌驾许多),沾染性低的特性,一般只由一般结核病人医治不当发生,只要在低免疫人群(如HIV广泛感染)中会涌现人与人直接流传。


2012年1月,继伊朗后,在印度也发明12例完整抗药性肺结核病例,当中有10例发生于孟买。


泉源:wikipedia


回忆结核病医治史,耐药性始终是结核病医治中存在的大困难,彷佛只要继承发明新的药物,才继承打破逆境。但是,已良久没有新品种的抗结核药物上市了。根据联合国的估计,假如不采用步伐,到2050年,每一年死于结核的人数可以会到达一千万。


幸亏,经过了冗长的空窗期,前不久,结核病医治又涌现了新的愿望:FDA在2019年8月14日同意了一个耐药性结核病的新疗法,在贝达喹啉和利奈唑胺这两种已有的抗生素的基础上,加入了一个新药pretomanid,构成三药联用,三管齐下,以三种差别的体式格局同时向那些已对一线抗结核药发生耐药性的结核杆菌提议进击fda.gov




在针对广泛耐药结核(extensively drug-resistant TB)的临床实验中,这个三管齐下的疗法疗程短、疗效好,有靠近90%的患者在用药六个月后康复,大大优于现行的别的疗法。


别的,由于这三个药的作用机制各不相同,从理论上说,结核杆菌对它们发生耐药性的几率也会大大下降。

站在十字路口的无人驾驶出租车,落地不容易


估计以后每一年将会有七万五千名结核病患者获益,这些患者多半来自印度、中国、印度尼西亚、南非和尼日利亚apnews.com


为何隔了几十年才有新药来治结核病呢?


由于药物开辟,可以说是个“万里挑一”的长线历程,没有什么捷径。


什么叫做“万里挑一”?曾任美国国立精力卫生研讨院(National Institute of Mental Health)院长的Thomas Insel在2012年曾用过这张示意图:约莫一万个预备药物中,能经由历程挑选、被挑出来做临床前细胞和动物实验、再推向临床实验的,也许只要250个;而这250个药当中,能取得临床实验好数据、进入FDA考核流程的,可以只要5个;最后能取得同意的,说不定只要一个。



一个胜利的新药,从最初的研发到取得同意,均匀消费15年时候、20亿美圆的投入,还伴随着凌驾95%的失败率nimh.nih.gov


可恨这个历程没有捷径可走,惟有万里长征。


然则,抗生素一般都比较廉价,服药周期也比较短,经常不过是服用几天或许几个礼拜。纵然开辟出了新的有用的抗生素,制药公司也很难从中赢利。


近来有个例子,Achaogen公司客岁刚拼出个新抗生素取得FDA同意上市,一年以后就公司破产了。万里长征人未还,使人欷歔biopharmadive.com


因而,制药公司们关于开辟新抗生素的主动性并不高。


“高投入、低报答”,可以说是抗生素开辟最大的瓶颈之一。


然则,在种种细菌耐药性频出的本日,假如不主动开辟新抗生素,将来是否是会涌现无药可用的大危急?这彷佛也并非天方夜谭呢。


要如安在危急到来之前打破僵局?在2019年8月8日的《新英格兰医学》(NEJM)杂志上,就有一些专家学者宣布了看法文章,以为依托制药公司开辟抗生素的传统形式已崩坏了,发起由非营利性机构来担起抗生素开辟的重担[2]。


方才获批的结核病新药pretomanid就是非营利性机构担纲抗生素开辟的一个最好的例子:pretomanid不是由制药公司开辟的,而是由一家叫做结核病同盟(TB Alliance,tballiance.org的非营利性构造掌管开辟的。


结核病同盟成立于2000年,资金重要来自于世界各国的一些基金会、机构的捐钱,在环球范围内寻觅和开辟结核病医治的新方案,愿望可以推动该范畴的生长,削减结核病。


他们开辟的pretomanid这个药,缘起于2000年的一篇Nature论文:在一项研讨中,一组美国科学家挑选出了一个叫做PA-824的份子,能有用地抑止结核杆菌的蛋白质及细胞壁脂质合成,从而起到杀菌作用。这个份子不但对活泼期的结核杆菌有用,也能杀灭静息期的结核杆菌,同时还表现出了对多重耐药结核杆菌的杀菌活性[3]。



2002年2月,持有PA-824这个份子的Chiron公司把开辟药物的允许给了TB Alliance。


TB Alliance随即展开了一系列临床前研讨,然后在2005年中最先了评价PA-824单药单剂量的一期临床实验,又在2007岁尾最先了评价PA-824单药疗效的二期临床实验。


以后,从2010最先,进行了多项PA-824与别的药三药联用的临床实验,评价了最少三种差别组合的疗效。


与此同时,2014岁尾,PA-824这个药物份子终究取得了如今运用的通用名:pretomanid。


此次pretomanid能取得FDA同意,根据的临床数据,重要来自始于2015年的Nix TB三期临床实验(tballiance.org)



本年是2019年。


假如算上2000年那篇Nature论文必不可少的前期预备、实验工作和论文撰写,pretomanid这个药物份子从实验台走向临床运用,一起紧锣密鼓,团体来看算是蛮顺遂的,中心也最少经过了20年。


哪有什么灵药灵药?


参考文献

[1] Murray, J. F., Schraufnagel, D. E. & Hopewell, P. C. Treatment of Tuberculosis. A Historical Perspective. Annals of the American Thoracic Society 12, 1749-1759, doi:10.1513/AnnalsATS.201509-632PS (2015).

[2] Nielsen, T. B., Brass, E. P., Gilbert, D. N., Bartlett, J. G. & Spellberg, B. Sustainable Discovery and Development of Antibiotics - Is a Nonprofit Approach the Future? The New England journal of medicine 381, 503-505, doi:10.1056/NEJMp1905589 (2019).

[3] Stover, C. K. et al. A small-molecule nitroimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis. Nature 405, 962-966, doi:10.1038/35016103 (2000). 


本文来自微信民众号:返朴(ID:fanpu2019),作者:菜菜

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